前回は哺乳類の脳が睡眠状態を覚醒状態にすみやかに切り替える睡眠－覚醒のスイッチング機能について解説をいたしました。しかし私たちはただ単に刺激を受けると目覚めて、刺激が減ると眠るというのではなく、規則正しく一定のリズムを持って睡眠状態と覚醒状態を繰り返しながら生活を送っています。「明日は久しぶりのお休みだから一日中寝ていよう...」と思って眠っても、翌朝になるとまたいつもの時間に目が覚めてしまうといった経験は誰しも味わったことがあるのではないでしょうか。このようにヒトの体内には約24時間を１周期とする内因性時計が働いているのです。
動物は活動時間帯（ヒトは通常日中で、ラットは通常夜間）になると目覚めて、活動時間帯以外には眠る傾向を持っています。この１日を通じての日周リズムのことを、それぞれの意味する内容は文脈中で微妙に違うことはありますが、概日リズム、内因性周期、あるいはサーカディアンリズムと呼んでいます。サーカディアンリズムは近似的には約24時間の周期で繰り返されていて、具体的には昼行性動物では日中活動期のコルチゾール上昇と夜間休息期のメラトニン上昇と２種類のホルモン分泌量の周期変動に特徴づけられています。下の図はヒトでの日中のコルチゾール上昇と夜間のメラトニン上昇のパターンの概略を示しています。
哺乳動物は古代に爬虫類から分岐発生した時期には夜行性であったと推定されていて、その後ヒト科に進化するまでに幾度かの夜行性と昼行性の遍歴があったことが、私たちの網膜視細胞が基本的に２原色から派生した３原色感覚であることから推測されています。ヒトのサーカディアンリズムについては暗闇の地下壕で自由な時間に寝て自由な時間に起きる生活を観察した実験から、約25時間の周期があると初期の報告で提唱されていましたが、その後の潜水艦乗務員の生活リズムの研究から平均して約24時間程度であることが報告されました。またさらに近年の研究から哺乳類に遺伝的な素因による個体差が存在することも知られるようになり、内因性時計と遺伝子の関係解明が進んでいます。
今回はヒトおよび哺乳類の脳の生理的な日周リズムに関係する神経伝達物質として前回も解説したヒスタミンとオレキシンのスイッチング起動物質以外に、セロトニンとVIP（副交感神経関連の神経ペプチドの一種）およびコルチゾールや松果体ホルモンであるメラトニン等の日周リズムと遺伝子との関係について『脳内物質のシステム神経生理学』（有田秀穂著 中外医学社刊 2006年） 『精神の脳科学』（加藤忠史編 東京大学出版会刊 2008年）および『心と遺伝子』（山元大輔著 中公新書ラクレ刊 2006年）を参考図書として解説し、子どもの睡眠時間の短縮に対する警告、不登校児によく現れる抑うつ症状と睡眠覚醒リズムの乱れと、さらには昼夜逆転現象に対する高照度光治療等の関連事項についても言及しようと思います。
哺乳類の内因性時計が脳の視床下部の前方にある視交叉上核の中にあることは、ラットの脳で手術的に視交叉上核を周囲から切離し孤島化させて電極を埋め込むという手の込んだ実験から確かめられました。この実験では周囲から切り離されたラットの視交叉上核が約24時間の周期で興奮の増強と沈静化を繰り返すことが確認され、視交叉上核を切り離されたラット個体は生活が規則性を失うことが観察されました。このように哺乳類やヒトにはサーカディアンリズムを自発的に発生する生体時計があり、遺伝的個人差を含んで平均的に約24時間の昼行性の生活リズムが脳の視交叉上核に記憶されています。この設定は網膜が朝の光を感じるたびにリセットされて、視交叉上核の活動上昇に応じて体温が上昇すると共に、コルチゾールが上昇し、血中のアミノ酸増加と肝臓からの糖新生を促進して血糖値を上昇させ、腎臓からの水分再吸収を促進して血圧も上昇させます。このようなサーカディアンリズムは我々ヒトでは現在は生理的には昼行性にセットされており、その生体調節は次のような視交叉上核を中心とする神経的な調節メカニズムで行われています。
視神経交叉の上部に位置する視交叉上核は背内側部（シェル）と腹外側部（コア）とに分かれ、動物の持つ自発的なサーカディアンリズムは視交叉上核背内側部（シェル）の中に蓄えられています。一方で視交叉上核腹外側部（コア）には日中と夜間の明暗サイクルに伴ってグルタミン酸系の刺激が入力しています。ヒトの場合には朝の明るい日差しが網膜に入射することで視交叉上核の腹外側部が興奮し、背内側部のサーカディアンリズムを再起動（リセット）することが知られています。睡眠周期と松果体ホルモン＝メラトニンおよび体温とコルチゾールの日内変動との関係についてラットの脳で総括したのが次の図版です。
ヒトにおいては内因性時計は視交叉上核背内側部（シェル）の中にあるVP（一般には抗利尿ホルモンとして知られていますが、ここでは神経伝達物質をしてのバゾプレッシンを指します）作動性神経の24～25時間周期の自発的な活動増加－減少パターンによって引き起こされることが知られています。すなわち日中には視交叉上核シェル内のVP 作動神経の活発な活動が脳から全身に伝えられてヒトは覚醒状態になって活動し、夜間は逆にVP 作動性神経系の働きが低下することで活動が抑制されて睡眠へのスイッチング機構が働くのです。シェルの自発的な活動パターンは光刺激を受けるとコアに存在するVIP 作動性神経系の働きがセロトニン神経系の活動増加と協調して高まることで刺激入力を受け、毎日修正されてほぼ正確に24時間周期に睡眠と覚醒が繰り返されるようにリセットされるのです。ここで自発的と言ってしまいましたが、なぜこのような規則的な変動が毎日同じように繰り返されるのかが、近年は遺伝子の発現制御に関する研究から分子レベルでの解明が続けられています。このサーカディアンリズムの発生に遺伝子が関与する分子生化学的なメカニズムは山元大輔先生が著書の『心と遺伝子』第５章でハエと実験哺乳動物の研究成果を集大成して分かり易く解説しておられます。
哺乳動物で視交叉上核の異変が起こるとサーカディアンリズムが短くなったり長くなったりすることは、1988年にタウと名付けられた自由継続リズムが約20時間のハムスターの研究から明らかにされました。タウの遺伝子を２対持つハムスターは自発周期が約20時間、タウの遺伝子を１対だけ持つハムスターの自発周期は約22時間になっていましたので、遺伝子変異がサーカディアンリズムを変化させることが明らかになったのです。その後1994年になって自由継続リズムの周期が28時間という突然変異体が系統化されクロックと名付けられました。これらの突然変異体の遺伝子を詳しく調べて、それまでにわかっていたキイロショウジョウバエでのサーカディアンリズム発生遺伝子である「ピリオド」との類似性から哺乳類ではピリオド１、ピリオド２、ピリオド３の３種類のピリオドタンパク質を作る遺伝子が視交叉上核内で働いていることがわかりました。生体時計を刻む本来の役割はピリオド２にあり、ピリオド１は光の刺激を受けると直ぐにタンパク質を作る転写を起こして光同期性を発すること、さらにクリプトクロームという光に敏感なタンパク質がピリオドタンパク質と複合体を作って、核内にそれを移動させる働きから日周リズムを調節しているらしいこともわかってきています。いまやサーカディアンリズムは種を越えてハエと人類でも共通の基盤から進化した脳の働きであり、しかもクリプトクロームは植物で青色光の受容体蛋白として見つかったもので、それが哺乳類では光によって駆動される体内時計の一部品となっていたということは、植物と動物の壁さえ越えて生体内時計が進化してきたことを連想させます。
このように私たちヒトには長い進化の歴史を背負って働くサーカディアンリズム発生装置が備わっていて、基本的に昼行性にセットされています。それを現代社会では電気という第二の光で昼行性のヒトを夜行性に変える現代的ライフスタイルが拡張していますが、遺伝子の設定を急激に変えることは難しいので、夜行性のヒトではコルチゾールの日内変動が影響を受けていつもストレス漬け同様にコルチゾールが出続ける弊害が起こる可能性が憂慮されます。睡眠中に分泌されるメラトニンは良い睡眠状態を作り出すホルモンで、セロトニンから脳の松果体で生成されるホルモンですが、生体内で睡眠中に身体の錆とも呼ばれる活性酸素を分解したり、抗ウイルス作用を増強するなど生体防御と老化防止に重要な役割のあるホルモンです。またメラトニンは肌を白くしたり性ホルモンの調節にも関与しているので、夜間に睡眠が不足すると体内の活性酸素が分解されず細胞がダメージを受け、風邪などが治りにくく、肌も浅黒くなり生理不順が起こったりします。光不足の夜行性の生活習慣ではセロトニンの分泌も減少しやすく、セロトニン不足による抑鬱状態も出る危険性が推察できます。このような状況を三池輝久先生は「小児慢性疲労症候群」と規定して不登校児童の治療に応用しておられます。三池先生は夜行性になっている不登校児童の睡眠周期を昼行性に修正する治療法として高照度光療法を提唱しておられますが、全部とは言えなくても一部の不登校児童には高照度の光でセロトニン神経を活性化して夜間はよく眠らせるように誘導することは有効な方法なのかも知れません。
参照サイト：http://portal.lighttherapy.jp/information/post_112.html
また子どもの睡眠不足につきましては社団法人日本小児保健協会でも「睡眠覚醒のリズムとその他の生体リズムに解離が生じると、昼間の眠気、夜間の不眠、抑うつ等、様々な心身の不調をきたしうることなどが判明してきた。また、不登校の子どもの多くに睡眠覚醒リズムの障害が認められるとの報告もある」との問題提起がなされており、下記のサイトで見ることが出来ます。
http://plaza.umin.ac.jp/~jschild/com/011112.html
「早寝・早起き・朝ご飯」が子どものライフスタイルとして理想的のみならず脳の機能的にも重要な要素であることを神山潤先生が「昼のセロトニン，夜のメラトニンを高めるための８か条」として「すべての生活習慣病、すべてのキレる子どもたちの問題を夜ふかしだけで説明しようと思えば説明できます。ただ私自身はすべての生活習慣病、すべてのキレる子の問題を夜更かしだけで説明しようとは思っていません。環境ホルモンとか電磁波とか紫外線とか色々なものが複雑に絡んでいると思います。ただ最近の風潮で「生活習慣病だ。すぐに医者に行け。キレる子だ。ほら臨床心理士だ」ということはいかがなものかと思います。もっと基本的な生活習慣をきちんとすることで、まだまだ予防可能なことはたくさんあることを是非多くの方に知っていただきたいと思うのです。」との提言と共に下記のサイトに掲示しておられますので、是非ご参照下さい。
http://www.j-kohyama.jp/report_focus.cfm?report_ID=175
本稿の作成には『脳内物質のシステム神経生理学』（有田秀穂著 中外医学社刊 2006年） 『精神の脳科学』（加藤忠史編 東京大学出版会刊 2008年）および『心と遺伝子』（山元大輔著 中公新書ラクレ刊 2006年）から文章と図版を引用させていただきました。転載に快諾をいただけた著者と出版社、またサイトからの引用にご承諾を頂けた神山潤先生に感謝と敬意を表します。
